Le vieillissement cellulaire

(Cours de DU de Bernard Bryckaert -Lille 1999 -)

La gérontologie expérimentale commence tout juste à se développer.

Le vieillissement cellulaire résulte des effets du passage du temps sur les cellules.

Une cellule après fécondation et divisions cellulaires successives permet de retrouver chaque  séquence la différenciation, la maturation , la fonction et la sénescence proprement dites.

La définition du vieillissement cellulaire est plus ou moins restrictive puisqu'elle élimine la première période de développement ,de différenciation, pour ne parler que de la maturation et de la sénescence.

Les premiers effets du passage du temps sur les cellules vont déterminer l’âge biologique et la longévité.

-- espérance de vie dans l' Egypte pharaonique 22  ans.

-- espérance de vie dans un village Normand au XVIIe siècle 35 ans                        .

-- espérance de vie se à la même époque à Paris  23 ans et demi.

-- espérance de vie en 1900, 45 ans, la longévité augmente .

-- espérance de vie en 1999, 82 ans pour la femme, 75 ans pour l'homme.

La longévité augmente. Pourquoi ?

On peut penser qu'il existe une diminution voir une suppression de certains facteurs qui interférent sur le vieillissement cellulaire normal .(diminution des maladies, amélioration nutritionnelle...)

En théorie la suppression totale des interférences dont on vient de parler, permet de parvenir aux seules effets du vieillissement « intrinsèque »pour fixer la longévité qui est à peu près de 120 ans chez l'homme.

Le vieillissement a une incidence sur les maladies mais ceci est réciproque.

Pour parler d'effets physiologiques du vieillissement il faut :

4 critères :

1° l'universalité : en faisant abstraction de tout événement intercurrent, toutes les cellules sont atteintes en même temps des effets du vieillissement.

2° caractère intrinsèque : mécanismes à l'intérieur des cellules en aucun cas avec un rapport direct d'un phénomène extérieur.

3° progressivité : survenue graduelle et effets  cumulatifs de micros événements moléculaires sont nécessaires qui produisent des changements importants. Ces changements sont cumulatifs.

4° nocivité : c'est le déclin des capacités fonctionnelles des cellules avec une perte de certaines compétences.

                                                                 Mécanismes moléculaires     -- >      modifications cellulaires.

                                                                                                 ↓                                                ↓

  Réactions catalytiques  « ratées »  → modifications moléculaires cumulées → vieillissement.

Il existe parfois des compensations par la génétique : celle-ci peut intervenir pour corriger les effets du vieillissement en sélectionnant des réactions correctives.

                                Les mécanismes hasardeux du vieillissement.

                                  Ou Les causes aléatoires ou stochastiques.

                                                   .                 A           MACRO ACCIDENTS.

                                                                     B           MICRO ACCIDENTS

                                                             Ruptures de Structures Moléculaires

                                         (Concentrations locales d’Energie +++)

                     CAUSES GENETIQUES DU VIELLISSEMENT CELLULAIRE

           Les cellules vieillissent-elles toutes de la même manière ?

1° il semblerait que des cellules ne vieillissent pas. C'est le cas de la lignée germinal à partir de cellules souches qui ne semble pas vieillir.

2° d'autres cellules vieillissent rapidement. C'est le cas des cellules de l'intestin qui vieillissent en quelques heures ou en quelques jours.

3° certaines cellules semblent avoir le pouvoir de ne pas vieillir quand elles ont atteint un certain degré d'évolution. Elles fusionnent ou se divisent et redonnent une cellule jeune normale.

Il existerait donc un concept de cellules mortelles et de cellules immortelles ?

In vitro : expérience des cultures repiquées + trypsine   (ALEXIS CARREL avait cultivé des fibroblastes de poulet puis des fibroblastes  humains et il avait obtenu des lignée cellulaire toujours vivantes . En fait il y avait un biais à l'étude car les milieux de cultures contenaient du sang de bovins donc il y avait apport de cellules nouvelles à chaque repiquage.)

            En réalité après un certain nombre de division on assiste à la mort cellulaire mais on constate la possibilité d'apparition d'une lignée cellulaire immortelle rappelant les cellules cancéreuses. C'est le concept de cellules transformées. Concept d’immortalisation 1Cellule/10x7 échappe à la mort cellulaire grâce à ce phénomène.

Il existe une grande régularité dans l'évolution du nombre de duplications. On estime qu'il faut 50 à 60 division cellulaire avant la mort cellulaire chez l'homme.

Le nombre de division possible est proportionnel à la longévité de l'espèce.

Il pourrait alors y avoir une horloge cellulaire spécifique d’espèce qui réglerait le nombre maximum de division cellulaire.

On serait donc conditionné pour vivre un certain temps.

 Si on interrompt la culture en plaçant celle ci sur un milieu neutre agar-agar on retarde  la division mais sans jamais dépasser le nombre de division que l'on aurait obtenu dans des conditions idéales. Ceci tendrait à confirmer l'existence d'une horloge cellulaire.

 Notion de cycle cellulaire : chaque cellule est dans un cycle qui représente une phase de  mitose puis une phase de repos appelée G1 (croissance cytoplasmique et synthèse d'ARN) qui dure de 5 à 10 h mais de durée variable selon les cellules).

Puis survient une phase de synthèse d'ADN pendant six heures, phase S de synthèse d'ADN nécessaire pour la future division. Puis arrive la phase G2 de deux à trois heures précédant une nouvelle mitose.

----> ce cycle fonctionne à plein par exemple pour les cellules intestinales . Donc elle disparaissent rapidement .

----> ce cycle fonctionne différemment pour les cellules immortelles. En phase G1 certaines cellules s'égarent en stade G0, stade de repos dont elle ne ressort que si les conditions changent. Les cytokines (EGF ,IGF) sont responsables  de l'entrée (restriction)  ou de la sortie (compétence) de la phase GO.

Toutes les différences observées dans la durée d’apparition du vieillissement cellulaire dépendent de cette notion de cycle cellulaire, véritable horloge interne.

           -les cellules (Cel) de la peau  ont une phase GO peu longue

                        -les Cel germinales ont une phase de quiescence durable grâce à une phase GO longue.(ex des  follicules bloques de la naissance jusqu’à l’ovulation)

             Qu’est ce qui organise ces rythmes de division cellulaire ?

Ce sont des facteurs génétiques intrinsèques .

 A l’extrémité des chromosomes il existe des bouts d’ADN appelés TELOMERES.Ces bouts ont tendance à se raccourcir à chaque division cellulaire.

Pourquoi les cellules germinales échappent à ce phénomène de raccourcissement des téloméres? Pourquoi les cellules cancéreuses n’ont pas de raccourcissement des téloméres ?

On sait que ces téloméres ne peuvent être copiés jusqu’au bout et qu’il y aura dans les cellules filles une perte progressive du matériel d’ADN du télomére de quelques centaines de kilobase à chaque division cellulaire. Cette perte progressive de materiel télomérique c’est ce qu’on appelle la TELOTOMIE ou MARGINOTOMIE.

 Il existe dans les cellules germinales un mécanisme de compensation  par l’action de la TELOMERASE qui rallonge à chaque division le chromosome.

Les cellules cancéreuses conservent la télomérase .

Dans une cellule « mortelle » la télomérase est absente et le télomére diminue à chaque division cellulaire.

 On pourrait dire que des gènes absents ou non lus ,inactifs dans la cellule, entraînent la mort cellulaire.

Et que des gènes présents ou lus ,actifs dans la cellule, la rendent immortelle.

 (Pourquoi les cellules sont mortelles ? Pour éviter le développement de cellules néoplasiques ? On sait malheureusement que la réponse  à cette question est négative.)

 De même on pourrait penser que si le télomére est très long la cellule va mettre beaucoup plus de temps à vieillir ? Et bien non : la souris possède de très longs téloméres et sa durée de vie est courte.

                                         EXISTE-T-IL DES GENES DU VIEILLISSEMENT ?

OUI IL EXISTE DES GENES DU VIEILLISSEMENT. IL N'Y A PAS QU'UN SEUL GENE. (POLYGENIE).

Il existe quatre groupes de complémentation. ILS SONT COEXPRIMES POUR INDUIRE LA SENESCENCE.

EXPERIENCE

. des cellules de hamster jeunes sont cultivées  avec des fibroblastes humain senescents -- --> phénotypes senescents sauf si chromosome 1 enlevé.

une culture de cellules porteuses du chromosome 1 avec des cellules normales donnent -- --> phénotypes senescents. donc la seule présence du chromosome 1 de la cellules normales permet la senescence.

. expérience avec la drosophile : décroissance de l'activité d'un facteur d'élongation EF1 Alpha .Chez la drosophile quand la température augmente Il diminue la synthèse protéique. -- --> vieillissement .

Il existe un promoteur HSP 70 qui contrôlent le fonctionnement du EF1 alpha. Ce promoteur code  une protéine de choc thermique . Quand la température augmente on constate une augmentation de synthèse du promoteur HSP  70 ce qui implique une diminution d'activité du  EF1 alpha d'où diminution de la synthèse protéique -- --> vieillissement. Donc la modification de la température entraîne une modification de la durée de vie de la drosophile. La drosophile vie normalement 30 jours. En passant de 25 à 29,5 degrés on constate une diminution de la longévité de 9 jours.

Si  T° ┴  - - - ->      HSP70    - - - - ->     EF1 alpha     - - - -> Synthèse Protéique  ┴  → Longévité 30 J

      25°      --      Prot. de choc       Facteur d’élongation

                              thermique              des protéines

Si T°↑ ↑ ==> ↑ ↑ HSP70   ==>  ↓ ↓  EF1 alpha      - - - -> Synthése Protéique ↓ ↓ → Longévité ↓ de 9 J

 On a décrit depuis des gérontogénes.

 Dans L'Alzheimer précoce :

Il Existe un gène qui code  la Préséniline, situé sur le chromosome 14.

Il existe un gène qui code  le précurseur de la protéine Béta amyloide, situé sur le chromosome 21.

Il existe un gène situé sur le chromosome 19, polyprotéine E  qui interfère avec la survenue de  dérivés préséniles .

Il existe un gène responsable de la fabrication de la télomérase situé sur le chromosome 3

Au Total

quels sont les gènes de l'horloge si horloge il y a ? Aucune hypothèse unitaire ne permet de désigner les gérontogénes pour régler le problème primitif et spécifique du vieillissement cellulaire.

On parle d'un gène de l'apoptose responsable de la mort cellulaire.( Rôle de la protéine P53 )

 (Consultez La Recherche juillet aout 99 )

                                          Comment vieillissent les cellules .

A Modifications des Propriétés Cellulaires

Il peut s’agir de modifications  physiques : de taille par ex

                      ou chimiques : lors de la différenciation des fibroblastes par  ex. on peut assister à une limitation de   taille  à une perte de plasticité ou encore à une modification de la spécialisation chimique.

Tout ceci peu être du à :

-soit une perte de code

-soit à une perte du système de lecture

-soit  à une perte des conditions de lecture

B Modifications des Propriétés Supra Cellulaires

Les modifications internes dans chacune de nos cellules finissent par s'accumuler et la résultante donne le vieillissement de notre organisme.

La sénescence est un déclin fonctionnel  de la cellule et pas toujours de la morphologie de la cellule.

Les mitochondries sont atteintes .

Au microscope électronique le nombre des mitochondries granuleuses augmente. Le nombre absolu ne varie pas mais le fonctionnement en est profondément modifié.

Les échanges respiratoires diminuent avec une diminution de la consommation d'oxygène ,une diminution de la glycolyse anaérobie à l'intérieur des mitochondries.

Les associations lipides/mitochondries augmentent :donc le rythme de renouvellement des enzymes présents sur les crêtes mitochondriales  est diminué et la demie vie est raccourcie.

Le noyau :

. Souvent on note une augmentation de la masse protoplasmique par rapport au noyau avec un rapport nucléo-cytoplasmique diminué.

. Picnose (condensation de la chromatine).

. Caryolyse.

Ces modifications du noyau sont-elles la cause ou la conséquence du vieillissement ?

Au niveau du coeur on note une augmentation de la taille du noyau avec polyploîdie, (anomalie de division cellulaire), souvent tétraploidie, donc noyau plus gros.

Modifications des échanges nucléo-cytoplasmique.

. Contenu en ARN diminue  dans le réticulum cytoplasmique granuleux par exemple.

. Aberration chromosomiques (cause au conséquence vieillissement ?).

Modifications des membranes nucléaires ou cellulaire.

.Accumulation de calcium dans la membranes cellulaires.

.Capacité de diffusion des membranes modifié : diminution de la vitesse par exemple.

A l'intérieur du cytoplasme accumulation de pigments :

. jaune fluo, autolysosomes qui s'accumulent dans l'appareil de Golgi

.modifications des fibrilles :agglutinées par des substances amyloide. Ceci donne des images visibles dans la maladie d' Alzheimer.

Modifications des systèmes enzymatique quantitativement.

Toutes ces modifications morphologiques faibles apparemment entraînent des modifications dans les échanges des signaux entre cellules. (Hormones, prostaglandines, cytokines)

. Modifications dans l'efficacité des signaux par exemple l'insuline sur les hépatocytes n'a pas la même réponse sur une cellule vieillissante. Le glucose la température modifie la réponse. Il y a une diminution de l'adaptation de la cellule hépatique aux stimulis même s'ils sont toujours perçus.

 Des cellules réagissent

- en augmentant la phase de latence de réponse aux stimulis qui va en augmentant avec le vieillissement.

- en diminuant l'amplitude de la réponse.

- en modifiant les deux ,latence et amplitude.

- voire pas de modifications du mode de réponse..

Il existe des réactions intercellulaire dans les tissus.

La tolérance réciproque immunologique acquise est modifié :

- inhibition de contact  diminué ,  ou altération de la mémoire d'une cellules vis-à-vis de sa propre substance : diminution de la tolérance.

-les facteurs limitant la croissance peuvent disparaître à prolifération cellulaire ou de substances (collagène) au cours du vieillissement.

Au total

La perte des cellules est un effet du vieillissement chez l'homme puisque à terme c'est la mort cellulaire.

- variations du nombre des cellules dans les tissus vieillissant exemple atrophie musculaire du sujet âgé.

-variations du volume des cellules sans diminution du nombre.

La mesure de l'ADN par unité de volume ne peut répondre à la question de la diminution du volume cellulaire. Par contre la mesure enzymatique permet de montrer une nette diminution de l'activité donc du nombre des cellules.( 25 pour cent de l'activité des cellules de Purkinje par exemple ).

                                                                               FIN

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